【 ポイント 】
２型糖尿病の代表的治療薬メトホルミンの新規作用標的候補分子として、細胞内エ ンドソーム膜に存在する Na+/H+交換輸送体(NHE)
（注４）
を、線虫C. elegans とキ イロショウジョウバエで発見。
「２型糖尿病の細胞レベルの根本原因のひとつに、エンドソーム輸送や、それにと もなう物質代謝の不全があり、メトホルミンはそれらを調節して治療効果を発揮す る」という新仮説を提唱。今後、エンドソーム輸送やエンドソームNHEを標的と した糖尿病研究の進展や、新規糖尿病治療薬の開発が期待される。
糖尿病治療薬の作用標的タンパク質を発見
～新薬の開発加速に糸口～
名古屋大学大学院理学研究科（研究科長：松本 邦弘）脳神経回路研究ユニットのユ・ ヨンジェ特任准教授らの日米韓国際共同研究グループは、この度、２型糖尿病
（注1）
の 治療薬が作用する新たな標的分子を発見しました。
この２型糖尿病は、糖尿病の約９割を占めており、代表的生活習慣病のひとつでも あります。２型糖尿病の治療薬としては、メトホルミン
（注２）
という経口薬が、世界で 最も多く処方されています。ユ特任准教授らは、メトホルミンを代表的実験動物であ る線虫とショウジョウバエに与え、その影響を調べた結果、栄養の取り込みや分解と いった細胞内の物質移動と代謝に関わるエンドソーム
（注３）
とよばれる細胞内の袋状器 官にある、Na/H交換輸送体というタンパク質に、このメトホルミンが作用して、エン ドソームの細胞内輸送が阻害されることを突き止めました。
線虫とショウジョウバエは、進化の上で遠く離れた動物種であるにもかかわらず、 共通の作用メカニズムが見出されたことから、このメカニズムが、ヒトを含む動物全 体にも共通である可能性が高いと考えられます。従って、今回の成果から、「２型糖尿 病の原因のひとつに、エンドソームによる物質輸送や、それに伴う物質代謝の不全が あり、メトホルミンは Na/H 交換輸送体に作用して、エンドソーム輸送を調整するこ とで治療効果を発揮する」という新メカニズムが提唱されました。
線虫とショウジョウバエは、大規模かつ迅速な薬理検査法が確立されており、今後、 Na/H 交換輸送体を創薬ターゲットとした糖尿病治療薬の新規開発を加速することが 期待できます。
この研究成果は、平成 28 年 8 月 26 日付米国科学雑誌 The Journal of Biological Chemistryに掲載されました。
今回の発見につながった線虫やショウジョウバエは、大規模かつ迅速に薬理検査や 分子メカニズム解明が進められるため、新薬開発の加速に期待。
【 研究背景 】
糖尿病は、現在世界で４億２千万人以上にものぼる患者がいますが、その約90%は、 代表的な生活習慣病のひとつでもある２型糖尿病です。２型糖尿病の治療薬の中でも、 世界で最もよく処方されている経口投与薬メトホルミンは、筋肉や脂肪組織への糖（グ ルコース）の取り込みを増加させつつ、肝臓での糖新生を減少させることで、血糖値を 下げ症状を改善させます。メトホルミンが影響する生体内分子は、これまでにもいくつ か報告がありますが、他にも未知の重要な作用標的分子があると考えられており、特 に、メトホルミンが直接結合する分子はまだ発見されていませんでした。
今回、ユ・ヨンジェ特任准教授（理学研究科脳神経回路研究ユニット）を中心とする 日米韓の国際研究チームは、線虫C. elegans（シー・エレガンス）を用いて、そのよう な直接標的分子の新たな候補として、細胞内エンドソーム膜に存在する Na+/H+交換輸 送体(NHE；図３)を発見しました。さらに、メトホルミンの新規作用メカニズムとし て、「NHE が担うエンドソームの細胞内輸送と、それが関わる細胞内代謝の調整」を 提唱しました。
【 研究成果 】
線虫C. elegansは、代謝（生体内のさまざまな化学反応）や生殖、加齢などの我々 にも身近な一般的生物学現象の研究や、ヒト疾患の分子メカニズムを理解するために 用いられています。研究チームはまず、メトホルミンが、飢餓状態における線虫の生存 期間を短くすることを見出しました。この現象について、遺伝子に突然変異を引き起こ し た さ ま ざ ま な 線 虫 個 体 に お い て 調 べ た と こ ろ 、 エ ン ド ソ ー ム Na+/H+交 換 輸 送 体 (NHE)タンパク質(nhx-5)を持たない変異体では、メトホルミンがほとんど影響しなく なると分かりました。すなわち、エンドソームNHEは、メトホルミンの作用を受ける 新規の標的分子であり、飢餓条件下での線虫の生存に関与していることが示されまし た。
さらに、メトホルミンによる生存期間の短縮と、エンドソームＮＨＥの変異によるそ の効果の減少は、キイロショウジョウバエでも見られました。線形動物である線虫と昆 虫であるショウジョウバエは、進化上、はるかに離れているにも関わらず、共通のメカ ニズムが見られたということから、エンドソームＮＨＥは、ヒトを含む動物全体で共通 のメトホルミン作用標的である可能性が高いと考えられました。
【 成果の意義と将来展望 】（表１） 本研究では、主要な２型糖尿病 治療薬であるメトホルミンの新規 標的分子として、エンドソーム膜 に あ る Na+/H+交 換輸送 体(NHE) を同定しました。エンドソームと その細胞内輸送経路は、脂肪や炭 水化物、コレステロール、タンパ ク質といったさまざまな物質を、 細胞の内と外や、細胞内小器官の 間で輸送する物質循環システムの 役割を担っています（図１）。エン ドソームの輸送は、エンドソーム 内の pHに依存するため、それを 制御する NHE は、結果として細
胞内のさまざまな物質の輸送速度や、代謝速度を微調整します。したがって本研究成果 から、メトホルミンはエンドソームNHE（図１；NHX-5）の機能に影響して、細胞内 の物質移動や代謝を調整するという新作用メカニズムが示唆されました。
本研究は世界で初めて、糖尿病およびメトホルミンの作用と、エンドソーム物質循 環システムを結びつけました。この発見は、メトホルミン作用のさらなる理解と、２型 糖尿病治療薬の改良につながると期待されます。 また、今回の発見されたメカニズム は、ヒトを含む動物全体で広く共通であると考えられます。今回の研究に用いられた線 虫やショウジョウバエでは、大規模かつ迅速な薬理検査や分子メカニズムの解明手法 を 進 め ら れ る 手 法 が 確 立 し て い る た め 、 今 後 こ れ ら の 動 物 を 用 い て 、 エ ン ド ソ ー ム NHEを創薬標的とした２型糖尿病治療薬の新規開発も加速されると期待されます。
さらに、今後は糖尿病だけでなく、脳機能障害の治療や解明に結びつく可能性も考 えられます。ヒトのエンド
ソーム NHE 遺伝子(遺伝 子名 SLC9A6)の突然変異 は、エンジェルマン様症候 群 と 呼 ば れ る 知 的 障 害 を 引 き 起 こ す 原 因 と し て 知 られていますが、今後、エ ンドソームNHEが関わる 代 謝 や 細 胞 内 輸 送 の 絶 妙 な制御が、脳機能とどう結 び つ く か を 解 き 明 か す 糸 口 と な る 可 能 性 も あ り ま す。
【 用語説明 】
• （注１）２型糖尿病:
血糖値が慢性的に高くなる糖尿病の１種で、糖尿病患者全体の約９０％を占める。 生活習慣病の代表的な１つ。すい臓から分泌されて血糖値を下げるホルモンである、 インスリンの体への作用が弱まるインスリン抵抗性や、インスリン分泌低下を示す のが特徴。
• （注２）メトホルミン:
２型糖尿病治療における第一選択薬として、世界中で広く処方されている。筋肉や 脂肪組織への糖取り込みを増加させつつ、肝臓での糖新生（糖質以外の物質からグ ルコースを生産する過程）を減少させることで、血糖値を下げ症状を改善させる。
• （注３）エンドソーム（図１）:
細胞が自分自身の細胞膜ごと細胞外の物質を取り込んで出来る、真核細胞内の膜で 包まれた袋状構造（小胞）の一種。細胞内外や細胞内小器官の間で物質輸送を行う、 細胞内の物質循環システムの一部。
• （注４）Na+/H+交換輸送体(NHE):
生体膜を貫通し、膜を通して物質を輸送する輸送体タンパク質の１種。あらゆる細 胞に存在しており、ナトリウムイオンと水素イオンを逆向きに交換輸送することで、 pHやNa+濃度の調節に寄与する。
【 論文情報 】
掲載雑誌： The Journal of Biological Chemistry, 291(35):18591-9
著者： Kim J, Lee HY, Ahn J, Hyun M, Lee I, Min KJ, You YJ (2016) NHX-5, an Endosomal Na+/H+ Exchanger, Is Associated with Metformin Action. DOI: 10.1074/jbc.C116.744037
